Общая физиология эндокринной системы. Возрастные изменения в выработке гормонов Физиологические изменения эндокринной системы

Физиология эндокринной системы

Интеграция клеток, тканей и органов в единый человеческий организм, приспособление его к различным изменениям внешней среды или потребностям самого организма осуществляется за счет нервной и гуморальной регуляции. Система нейрогуморальной регуляции представляет собой единый, тесно связанный механизм. Связь нервной и гуморальной систем регуляции хорошо видна на следующих примерах.

Во-первых, природа биоэлектрических процессов является физико-химической, т.е. заключается в трансмембранных перемещениях ионов. Во-вторых, передача возбуждения с одной нервной клетки на другую или исполнительный орган происходит посредством медиатора. И наконец, наиболее тесная связь между этими механизмами прослеживается на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Гуморальная регуляция в филогенезе возникла раньше. В дальнейшем в процессе эволюции она дополнилась высокоспециализированной нервной системой. Нервная система осуществляет свои регуляторные влияния на органы и ткани с помощью нервных проводников, передающих нервные импульсы.

Для передачи нервного сигнала требуются доли секунды. Поэтому нервная система осуществляет запуск быстрых приспособительных реакций при изменениях внешней или внутренней среды. Гуморальная регуляция - это регуляция процессов жизнедеятельности с помощью веществ, поступающих во внутреннюю среду организма (кровь, лимфу, лик-вор). Гуморальная регуляция обеспечивает более длительные адаптивные реакции. К факторам гуморальной регуляции относятся гормоны, электролиты, медиаторы, кинины, простагландины, различные метаболиты и т.д.

Общая физиология эндокринной системы

Высшей формой гуморальной регуляции является гормональная. Термин "гормон" был впервые применен в 1902 г. Старлингом и Бейлиссом в отношении открытого ими вещества, продуцирующегося в двенадцатиперстной кишке, - секретина. Термин "гормон" в переводе с греческого означает "побуждающий к действию", хотя не все гормоны обладают стимулирующим эффектом.

Гормоны - это биологически высокоактивные вещества, синтезирующиеся и выделяющиеся во внутреннюю среду организма эндокринными железами, или железами внутренней секреции, и оказывающие регулирующее влияние на функции удаленных от места их секреции органов и систем организма. Эндокринная железа - это анатомическое образование, лишенное выводных протоков, единственной или основной функцией которого является внутренняя секреция гормонов. К эндокринным железам относятся гипофиз, эпифиз, щитовидная железа, надпочечники (мозговое и корковое вещество), паращитовидные железы.

В отличие от внутренней секреции, внешняя секреция осуществляется экзокринными железами через выводные протоки во внешнюю среду. В некоторых органах одновременно присутствуют оба типа секреции. Инкреторная функция осуществляется эндокринной тканью, т.е. скоплением клеток с инкреторной функцией в органе, обладающем функциями, не связанными с продукцией гормонов. К органам со смешанным типом секреции относятся поджелудочная железа и половые железы. Одна и та же железа внутренней секреции может продуцировать неодинаковые по своему действию гормоны. Так, например, щитовидная железа продуцирует тироксин и тирокальцитонин. В то же время продукция одних и тех же гормонов может осуществляться разными эндокринными железами. Например, половые гормоны продуцируются и половыми железами, и надпочечниками.

Продукция биологически активных веществ - это функция не только желез внутренней секреции, но и других традиционно неэндокринных органов: почек, желудочно-кишечного тракта, сердца. Не все вещества, образующиеся специфическими клетками этих органов, удовлетворяют классическим критериям понятия "гормоны". Поэтому наряду с термином "гормон" в последнее время используются также понятия гормоноподобные и биологически активные вещества (БАВ), гормоны местного действия. Так, например, некоторые из них синтезируются так близко к своим органам-мишеням, что могут достигать их диффузией, не попадая в кровоток. Клетки, вырабатывающие такие вещества, называют паракринными. Трудность точного определения термина "гормон" особенно хорошо видна на примере катехоламинов - адреналина и норадреналина. Когда рассматривается их выработка в мозговом веществе надпочечников, их обычно называют гормонами, если речь идет об их образовании и выделении симпатическими окончаниями, их называют медиаторами.

Регуляторные гипоталамические гормоны - группа нейропептидов, включая недавно открытые энкефалины и эндорфины, действуют не только как гормоны, но и выполняют своеобразную медиаторную функцию. Некоторые из регуляторных гипоталамических пептидов обнаружены не только в нейронах головного мозга, но и в особых клетках других органов, например кишечника: это вещество Р, нейротензин, соматостатин, холецистокинин и др. Клетки, вырабатывающие эти пептиды, образуют согласно современным представлениям диффузную нейроэндокринную систему, состоящую из разбросанных по разным органам и тканям клеток.

Клетки этой системы характеризуются высоким содержанием аминов, способностью к захвату предшественников аминов и наличием декарбоксилазы аминов. Отсюда название системы по первым буквам английских слов Amine Precursors Uptake and Decarboxylating system - APUD-система - система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирования. Поэтому правомерно говорить не только об эндокринных железах, но и об эндокринной системе, которая объединяет все железы, ткани и клетки организма, выделяющие во внутреннюю среду специфические регуляторные вещества.

Химическая природа гормонов и биологически активных веществ различна. От сложности строения гормона зависит продолжительность его биологического действия, например, от долей секунды у медиаторов и пептидов до часов и суток у стероидных гормонов и йодтиронинов. Анализ химической структуры и физико-химических свойств гормонов помогает понять механизмы их действия, разрабатывать методы их определения в биологических жидкостях и осуществлять их синтез.

Классификация гормонов и БАБ по химической структуре:

1. Производные аминокислот: производные тирозина: тироксин, трийодтиронин, дофамин, адреналин, норадреналин; производные триптофана: мелатонин, серотонин; производные гистидина: гистамин.
2. Белково-пептидные гормоны: полипептиды: глюкагон, кортикотропин, меланотропин, вазо-прессин, окситоцин, пептидные гормоны желудка и кишечника; простые белки (протеины): инсулин, соматотропин, пролактин, паратгормон, кальцитонин; сложные белки (гликопротеиды): тиреотропин, фоллитропин, лютропин.
3. Стероидные гормоны: кортикостероиды (альдостерон, кортизол, кортикостерон); половые гормоны: андрогены (тестостерон), эстрогены и прогестерон.
4. Производные жирных кислот: арахидоновая кислота и ее производные: простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.

Несмотря на то, что гормоны имеют разное химическое строение, для них характерны некоторые общие биологические свойства.

Общие свойства гормонов:

1. Строгая специфичность (тропность) физиологического действия.
2. Высокая биологическая активность: гормоны оказывают свое физиологическое действие в чрезвычайно малых дозах.
3. Дистантный характер действия: клетки-мишени располагаются обычно далеко от места образования гормона.
4. Многие гормоны (стероидные и производные аминокислот) не имеют видовой специфичности.
5. Генерализованность действия.
6. Пролонгированность действия.

Установлены четыре основных типа физиологического действия на организм: кинетическое, или пусковое, вызывающее определенную деятельность исполнительных органов; метаболическое (изменения обмена веществ); морфогенетическое (дифференциация тканей и органов, действие на рост, стимуляция формообразовательного процесса); корригирующее (изменение интенсивности функций органов и тканей).

Гормональный эффект опосредован следующими основными этапами: синтезом и поступлением в кровь, формами транспорта, клеточными механизмами действия гормонов. От места секреции гормоны доставляются к органам-мишеням циркулирующими жидкостями: кровью, лимфой. В крови гормоны циркулируют в нескольких формах: 1) в свободном состоянии; 2) в комплексе со специфическими белками плазмы крови; 3) в форме неспецифического комплекса с плазменными белками; 4) в адсорбированном состоянии на форменных элементах крови. В состоянии покоя 80% приходится на комплекс со специфическими белками. Биологическая активность определяется содержанием свободных форм гормонов. Связанные формы гормонов являются как бы депо, физиологическим резервом, из которого гормоны переходят в активную свободную форму по мере необходимости.

Обязательным условием для проявления эффектов гормона является его взаимодействие с рецепторами. Гормональные рецепторы представляют собой особые белки клетки, для которых характерны: 1) высокое сродство к гормону; 2) высокая избирательность; 3) ограниченная связывающая емкость; 4) специфичность локализации рецепторов в тканях. На одной и той же мембране клетки могут располагаться десятки разных типов рецепторов. Количество функционально активных рецепторов может изменяться при различных состояниях и в патологии. Так, например при беременности в миометрии исчезают М-холинорецепторы, и возрастает количество окситоциновых рецепторов. При некоторых формах сахарного диабета имеет место функциональная недостаточность инсулярного аппарата, т.е. уровень инсулина в крови высокий, но часть инсулиновых рецепторов оккупирована аутоантителами к этим рецепторам. В 50% случаев рецепторы локализуются на мембранах клетки-мишени; 50% - внутри клетки.

Механизмы действия гормонов . Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки: реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны и реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.

В первом случае рецепторы расположены на мембране клетки. В результате взаимодействия гормона с рецептором активируется мембранный фермент - аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию из аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) важнейшего внутриклеточного посредника реализации гормональных эффектов - циклического 3,5-аденозинмонофос-фата (цАМФ). цАМФ активирует клеточный фермент протеинкиназу, реализующую действие гормона. Установлено, что гормонозависимая аденилатциклаза - это общий фермент, на который действуют различные гормоны, в то время как рецепторы гормонов множественны и специфичны для каждого гормона. Вторичными посредниками кроме цАМФ могут быть циклический 3,5-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, инозитол-трифосфат. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина - катехоламины. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.

Во втором случае рецепторы для гормона находятся в цитоплазме клетки. Гормоны этого механизма действия в силу своей липофильности легко проникают через мембрану внутрь клетки-мишени и связываются в ее цитоплазме специфическими белками-рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс входит в клеточное ядро. В ядре комплекс распадается, и гормон взаимодействует с определенными участками ядерной ДНК, следствием чего является образование особой матричной РНК. Матричная РНК выходит из ядра и способствует синтезу на рибосомах белка или белка-фермента. Так действуют стероидные гормоны и производные тирозина - гормоны щитовидной железы. Для их действия характерна глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма.

Инактивация гормонов происходит в эффекторных органах, в основном в печени, где гормоны претерпевают различные химические изменения путем связывания с глюкуроновой или серной кислотой либо в результате воздействия ферментов. Частично гормоны выделяются с мочой в неизмененном виде. Действие некоторых гормонов может блокироваться благодаря секреции гормонов, обладающих антагонистическим эффектом.

Гормоны выполняют в организме следующие важные функции:

1. Регуляция роста, развития и дифференцировки тканей и органов, что определяет физическое, половое и умственное развитие.
2. Обеспечение адаптации организма к меняющимся условиям существования.
3. Обеспечение поддержания гомеостаза.

Функциональная классификация гормонов:

1. Эффекторные гормоны - гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень.
2. Тройные гормоны - гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных гормонов. Выделяются аденогипофизом.
3. Рилизинг-гормоны - гормоны, регулирующие синтез и выделение гормонов аденогипофиза, преимущественно тройных. Выделяются нервными клетками гипоталамуса.

Виды взаимодействия гормонов. Каждый гормон не работает в одиночку. Поэтому необходимо учитывать возможные результаты их взаимодействия.

Синергизм - однонаправленное действие двух или нескольких гормонов. Например, адреналин и глюкагон активируют распад гликогена печени до глюкозы и вызывают увеличение уровня сахара в крови.

Антагонизм всегда относителен. Например, инсулин и адреналин оказывают противоположные действия на уровень глюкозы в крови. Инсулин вызывает гипогликемию, адреналин - гипергликемию. Биологическое же значение этих эффектов сводится к одному - улучшению углеводного питания тканей.

Пермиссивное действие гормонов заключается в том, что гормон, сам не вызывая физиологического эффекта, создает условия для ответной реакции клетки или органа на действие другого гормона. Например, глюкокортикоиды, не влияя на тонус мускулатуры сосудов и распад гликогена печени, создают условия, при которых даже небольшие концентрации адреналина увеличивают артериальное давление и вызывают гипергликемию в результате гликогенолиза в печени.

Возрастные изменения эндокринной системы

Гипоталамо-гипофизарная регуляция: гипоталамус стареет структурно и функционально неравномерно, наряду с гибелью нейронов в одних ядрах гипоталамуса, сдвиги в других не очень выражены. Активность нейросекреторных процессов в ядрах гипоталамуса снижается или не меняется. Отмечается ослабление нейросекреторной системы на рефлекторные (кожно-болевое раздражение) или афферентные нервные раздражения и усиливается реакция на гуморальные раздражители - введение адреналина.

Гипофиз у пожилых людей изменяется в массе незначительно. Клеточный состав его изменяется в сторону увеличения базофильных аденоцитов и уменьшения эозинофильных аденоцитов. С годами постепенно падает секреторная активность базофильных аденоцитов, продуцирующих гонадотропный гормон, а в гипофизе наступает значительная редукция капиллярной сети, особенно в задней доле.

При старении развиваются неравномерные изменения в различных звеньях гипоталамо-гипофизарной системы. Они характеризуются, с одной стороны, нарастающим ограничением функций, с другой - мобилизацией адаптационно-регуляторных механизмов.

Надпочечники: с возрастом незначительное увеличение надпочечников за счёт узловатой гиперплазии коры, после 50 лет происходит значительная атрофия клубочковой и сетчатой зон, поэтому уменьшается выделения с мочой 17-кетостероидов, эстрогена, прогнандиола. Возрастное уменьшение гормональной активности коры надпочечников ведёт к снижению адаптационных возможностей организма.

Щитовидная железа: происходит уменьшение размеров фолликулов, падение числа клеток, кристаллизация секрета, увеличение его плотности. Увеличение стромы, коллагеновых и эластических волокон обусловлено исчезновением фолликулов и образованием заместительного фиброза.

Инволютивные процессы в щитовидной железе сопровождаются уменьшением поглощения йода, при этом содержание йода в крови может возрастать. Явления старческого гипотиреоза следует рассматривать, как физиологическое явление.

Климакс у женщин наблюдается в 45-48 лет: снижается выработка эстрогенов, нарушается менструальный цикл, уменьшается матка в размерах; у мужчин - после 45 лет.

В процессе старения отмечается снижение гормональной активности эндокринных желез вследствие атрофических и склеротических изменений. Раньше всего эти изменения проявляются в половых железах: у в возрасте 45-55 лет, у мужчин — 55-60 лет. В других железах изменения наступают позднее. Развитию атрофических и склеротических изменений способствуют расстройства кровообращения, возникающие в результате атеросклеротического поражения сосудов.

Железы внутренней секреции человека

Отмечается изменение чувствительности органов-мишеней к некоторым гормонам. Изменяется чувствительность тканей к инсулину, кортикостероидным, половым гормонам.

Нарушение гормональной регуляции способствует снижению адаптационных возможностей и развитию патологических процессов.

Половые железы.

В мужской половой системе отмечаются инволюционные процессы в яичках, значительное снижение их функции. У мужчин в возрасте старше 70 лет (за редким исключением) фертильность отсутствует. В пожилом и старческом возрасте часто увеличивается предстательная железа.

В женской половой системе происходит полное или почти полное прекращение гормональной функции яичников и развитие возрастной атрофии половых органов.

Щитовидная железа.

При старении организма развиваются изменения структуры и функции , масса ее уменьшается. Снижается кровоснабжение железы. Разрастается соединительная ткань.

Уменьшаются объем фолликулов (при неравномерности величины фолликулов и появлении крупных, растянутых коллоидом фолликулов) и высота тиреоидного эпителия. Коллоид уплотняется. Для старческой железы характерна вариабельность формы, размеров, свойств отдельных структурных элементов. Наряду с атрофическими процессами развиваются

компенсаторные реакции. Вследствие этих изменений снижается секреция тиреоидных гормонов, повышается чувствительность периферических тканей к тиреоидным гормонам, что является приспособительным механизмом.

Поджелудочная железа.

Дистрофические и атрофические изменения в поджелудочной железе нарастают по мере старения. Снижается масса железы, увеличивается количество соединительной и жировой ткани.

Возрастные изменения со стороны сосудов приводят к расстройству кровообращения, ишемии различных участков органа.

Экзокринная часть.

Наблюдается атрофия ацинозных клеток, снижение панкреатической секреции. Отмечаются изменения со стороны протоков (склероз, расширение, метаплазия эпителия, сгущение белковых масс в просвете протоков, кистозное перерождение).

Гетерохронность - различие во времени наступления деструктивных процессов в тканях, органах и системах органов одного организма. Например: внешние признаки старения кожи начинают появляться с 20 лет, а возрастные изменения органов зрения часто фиксируются после 40 лет.

Гетеротропность - различная выраженность для разных органов и разных тканей одного и того же органа в организме. Например: у одного и того же человека могут быть выраженные возрастные изменения в желудке, сопровождающиеся атрофическими процессами и, в то же время, вполне сохранными могут быть структура и функциональные показатели органов дыхания.

Гетерокинетичность - различная скорость развития деструктивных процессов отдельных органов и систем. Так, кожа стареет в течение 40-50 лет, а старческие возрастные изменения в центральной нервной системе могут прогрессировать в течение 10-15 лет.

Гетерокатефтенность - разнонаправленность процессов, связанная с подавлением функциональной активности одних клеток и стимуляции других структурных элементов. Например: железистые клетки гонад с возрастом вырабатывают меньше мужских или женских половых гормонов (соответственно), а уровень «тропных» гормонов, продуцируемых передней долей гипофиза, возрастает.

Общие механизмы старения

Общие механизмы старения находятся под влиянием двух взаимно противоположных, но находящихся в диалектическом единстве, процессов: старения и витаукта. Старение приводит к угасанию интенсивности обмена веществ, снижению функциональных возможностей и в то же время активизирует приспособительные реакции - процесс витаукта. Данное положение лежит в основе адаптационно-регуляторной теории старения (В.В. Фролькис). И продолжительность жизни зависит от взаимоотношений процессов стабилизации и разрушения.

Старение тканей характеризуется такими процессами как атрофия, увеличение количества соединительной ткани или межклеточного вещества, отложение продуктов обмена веществ (пигментов, кальция и пр.), появление жирового перерождения. К первично стареющим клеткам относятся нервные и соединительнотканные клетки; мышечные и железистые стареют в результате нарастающего, с течением времени, повреждающего воздействия и возрастные изменения регуляторных влияний; старение эпидермиса и эпителия обусловлено всем комплексом внутриорганных влияний (нарушение кровообращения, нервной и гуморальной регуляции и т.д.).

Возрастные изменения адаптационно-регуляторных механизмов организма проходит в три этапа:

1. максимальное напряжение для сохранения диапазона приспособительных возможностей;
2. снижение надежности: снижаются приспособительные возможности организма при сохранении уровня основного обмена и функций;
3. снижение основного обмена и функций организма и резкое ограничение диапазона приспособляемости.

Понятие возраста в геронтологии

У каждого человека можно выделить следующие виды возраста.

• Биологический - отражает функциональное состояние органов и систем, определяет долгосрочную способность к адаптации и надежность организма (мера предстоящей способности жить).
• Календарный - число лет, прожитых человеком с момента рождения.
• Психологический - ощущение человеком своей принадлежности к той или иной группе, отражает способность индивидуума объективно оценивать функциональное состояние своего организма.

Возрастные изменения у каждого человека генетически запрограммированы (определяется видовой продолжительностью жизни, наследственной информацией, возможными мутациями и т.д.), но не предопределен неизбежно, ибо и от индивидуума, и от экологии зависит ускорение либо замедление процессов старения. Возрастные изменения могут быть естественными (биологический возраст соответствует календарному), замедленными (ведущим к долгожительству) и ускоренными (выраженность структурных и функциональных процессов в организме опережает календарный возраст). Возрастные изменения различных органов и систем значительно выражен в старческом периоде.

Комплексная оценка функционального состояния людей «третьего» возраста включает в себя определение состояния следующих групп параметров.

• Повседневная деятельность:
  • подвижность;
  • полезная повседневная деятельность, т.е. способность быть деятельным членом общества, справляющимся с домашней работой;
  • повседневная физическая деятельность, т.е. выполнение основных действий по самообслуживанию.
• Умственная деятельность, включая:
  • познавательную деятельность;
  • выраженность нарушений интеллектуальной деятельности.
• Психосоциальная деятельность, т.е. эмоциональное благополучие в социальном и культурном контексте.
• Физическое здоровье, включая:
  • состояние здоровья согласно собственной оценке;
  • физические симптомы и диагностированные состояния;
  • частоту использования служб здравоохранения;
  • уровень активности и оценка несостоятельности самообслуживания.
• Социальные ресурсы:
  • наличие семьи, друзей, привычного окружения;
  • доступность этих ресурсов при необходимости.
• Экономические ресурсы, для оценки которых обычно используют сравнение доходов с внешним показателем, таким как уровень бедности.
• Ресурсы окружающей среды, включающие:
  • адекватность и доступность жилища;
  • удаленность жилища от тех и пи иных видов транспорта, магазинов и предприятий общественного обслуживания.

В гериатрии для оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий и активного наблюдения за состоянием здоровья пациентов необходимо определение биологического возраста (БВ) в качестве меры жизнеспособности организма и сравнение его с должным биологическим возрастом (ДВВ - популяционный стандарт темпа старения по мнению В.П. Войтенко и А.В. Токарь). Разработка доступных, информативных, безопасных методик определения БВ и ДБВ является актуальной задачей геронтологии.

Возрастные изменения органов и систем

Изменения органов дыхания

В дыхательных путях:

• атрофия слизистой оболочки верхних дыхательных путей;
• замедление движения ворсинок эпителия;
• уменьшение секрета желез, повышение его вязкости;
• появление участков, где многорядный мерцательный эпителий замещается на многослойный плоский;
• повышение порога кашлевого рефлекса,
• снижение самоочищения дыхательных путей (замедление мукоцилиарного клиренса и снижение эффективности иммунных реакций);
• расширение просвета гортани, уменьшение натяжения голосовых связок (голос понижается и становится дребезжащим);
• смещение гортани книзу (в среднем на один позвонок).

В респираторных отделах:

• разрушаются межальвеолярные перегородки, расширяются альвеолярные ходы - развивается старческая эмфизема (повышенная воздушность легочной ткани);
• в межальвеолярных перегородках разрастается соединительная ткань - формируется пневмосклероз;
• изменяются сосуды легких, уменьшается их кровенаполнение;
• увеличивается объем мертвого пространства и остаточный объем;
• уменьшается жизненная емкость легких;
• нарушения газообмена приводят к уменьшению в артериальной крови содержания кислорода (гипоксемии);
• учащается дыхание до 22-24 в минуту в старческом возрасте.

Возрастные изменения костно-мышечного скелета грудной клетки:

• уменьшается подвижность реберно-позвоночных сочленений;
• в гиалиновых хрящах ребер откладываются соли кальция;
• ослабевают мышцы (из-за дистрофических изменений);
• усиливается грудной кифоз;
• грудная клетка теряет эластичность, ее передне-задний диаметр становится равным поперечному (форма грудной клетки приближается к цилиндрической).

Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы

Возрастные изменения в сердечной мышце:

• уменьшается сократительная способность миокарда; расширяются полости сердца и отверстия между ними, увеличиваются конечные систолический и диастолический объемы;
• развивается гетеротропная гипертрофия клеток, снижается их сократительная способность, удлиняется изометрическая фаза сокращения, снижается индекс расслабления;
• снижается систолический и минутный объем крови (даже в обычных условиях сердце работает со значительным напряжением); увеличивается соединительно-тканная строма (развивается кардиосклероз), уменьшается растяжимость миокарда:
• развивается слабость синусового узла (водителя ритма первого порядка), замедляется проведение возбуждения по миокарду - увеличивается продолжительность систолы, число мышечных сокращений становится реже;
• интенсивность тканевого дыхания снижается, активизируется анаэробный распад гликогена, что приводит к уменьшению энергетического запаса сердечной мышцы;
• в глубокой старости мышечные волокна атрофируются, может развиваться заместительное ожирение.

Возрастные изменения в сосудистом русле:

• снижается эластичность артерий из-за уплотнения их стенки разросшейся соединительной тканью - повышается сосудистое сопротивление и уровень диастолического давления;
• ухудшается питание, снижается энергетический обмен в сосудистой стенке, повышается содержание в ней натрия, что приводит к активизации атеросклеротического процесса, склонности к вазоконстрикции (сужению просвета сосудов);
• понижается тонус и эластичность венозной стенки, венозное русло расширяется, замедляется ток крови в нем (возврат крови к сердцу снижен, высок риск тромбообразования);
• уменьшается число функционирующих капилляров - они становятся извилистыми, увеличивается артериовенозное шунтирование крови (переход крови из артериального русла сразу в вены через анастомозы, минуя капилляры), утолщается базальная мембрана капилляров, затрудняя транспорт веществ через нее;
• лимфатические сосуды становятся менее эластичными, в них возникают участки расширения;
• мозговое и коронарное кровообращение снижается в меньшей степени, чем печеночное и почечное;
• при старении повышается чувствительность рецепторов сосудов к адреналину, приводя к частому развитию спастических реакций и способствуя резким перепадам артериального давления;
• увеличивается время общего кругооборота крови из-за нарастания емкости сосудистого русла и снижения сердечного выброса.

Снижается адаптивная функция сердечно-сосудистой системы, в значительной степени обусловленная неполноценной работой гемодинамического центра (на корковом, диэнцефальном и стволовом уровнях). Безусловно - рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы на раздражители различного рода - мышечная активность, стимуляцию интерорецепторов (перемена положения тела, глазо-сердечный рефлекс), световое, звуковое, болевое раздражение - у старых людей возникают с большим латентным периодом, выражены значительно меньше, характеризуются волнообразным и затяжным течением восстановительного периода.

Возрастные изменения органов пищеварения

Возрастные изменения в полости рта:

• происходит постепенная утрата зубов, зубы приобретают желтоватый оттенок и различную степень стертости, снижаются барьерные свойства тканей зубов;
• атрофируются альвеолярные отростки челюстей, изменяется прикус (становится прогнатическим);
• уменьшается объем и секреция слюнных желез - это приводит к постоянному чувству сухости во рту, нарушению формирования пищевого комка, склонности к воспалению слизистой оболочки;
• снижается ферментативная насыщенность и защитные свойства слюны;
• нарушается пережевывание и переваривание пищи;
• язык становится плоским и гладким из-за атрофии мышц и сосочков; повышаются пороги вкусовой чувствительности.

Постепенно атрофируются миндалины лимфоэпителиального глоточного кольца;

Пищевод удлиняется и искривляется из-за кифоза позвоночника, мышечный слой его подвергается частичной атрофии, что Может привести к нарушению глотания и высокому риску образования грыж (выпячиваний);

Желудок уменьшается в размерах, принимает положение ближе к горизонтальному. Сокращается число секреторных клеток в железах (меньше вырабатывается соляной кислоты, ферментов и желудочного сока в целом). Нарушается кровоснабжение стенки желудка, снижается его моторная функция.

В тонком кишечнике сглаживается рельеф слизистой оболочки за счет снижения высоты ворсинок и их количества на единицу площади (уменьшается поверхность пристеночного пищеварения и всасывания); из-за снижения секреции пищеварительных соков и их ферментативной насыщенности нарушается глубина и полнота переработки пищи.

В толстом кишечнике из-за атрофии мышечных клеток высок риск развития дивертикулов, развивается склонность к запорам; изменяется микрофлора кишечника: увеличивается количество гнилостных бактерий, уменьшается - молочнокислых, что способствует росту продукции эндотоксинов и нарушению синтеза витаминов группы В и К.

Печень: с возрастом уменьшается масса, снижаются функциональные возможности гепатоцитов, что приводит к нарушению белкового, жирового, углеводного и пигментного обменов, снижению антитоксической (обезвреживающей) функции печени. В клетках снижается количество гликогена, накапливается липофусцин, Изменяется кровоток в печени: часть синусоидных капилляров спадается, образуются дополнительные пути от междольковых вен к центральным венам.

Желчный пузырь увеличивается в объеме, тонус мускулатуры и двигательная активность пузыря снижаются - нарушается своевременное поступление желчи в кишечник и повышается риск камнеобразования из-за застоя желчи.

Поджелудочная железа снижает внешне- и внутрисекреторную функцию из-за снижения кровоснабжения и уменьшения числа железистых клеток и клеток островкового аппарата (у людей старшего возраста более высокий уровень глюкозы крови).

Возрастные изменения органов мочевыделения

Возрастные изменения в почках:

• уменьшается число функционирующих нефронов (к старости на 1/3-1/2), формируется возрастной нефросклероз;
• падает уровень почечного кровообращения, клубочковой фильтрации, понижаются экскреторная (азото-, водо-, электролитовыделительная) и концентрационная (из-за снижения канальцевой части нефрона) функции почек;
• ослабевает связочный аппарат почек как явление спланхноптоза (опущения внутренних органов).

Возрастные изменения в мочевыводящих путях:

• почечные чашечки и лоханка теряют эластичность, скорость и силу движений (из-за атрофии части мышечных волокон);
• мочеточники расширяются, удлиняются, становятся более извитыми, стенка их утолщается, замедляется эвакуация мочи из верхних мочевых путей;
• нарушение моторной функции мочевыводящих путей и несовершенство физиологических сфинктеров обуславливают частые в старости рефлюксы (обратный (против нормального направления) ток мочи);
• утолщается стенка мочевого пузыря, снижается его емкость, ослабевает тормозное влияние коры головного мозга на рецепторы мочевого пузыря во время ночного сна - это приводит (наряду с увеличением ночного диуреза, связанного с процессами в сердечно-сосудистой системе) к росту частоты позывов к мочеиспусканию ночью. Нередко развиваются различные типы недержания мочи:
  • стрессовый тип - при кашле, смехе, упражнениях, связанных с повышением внутрибрюшного давления;
  • побудительный тип - невозможность задержать сокращение мочевого пузыря (обусловлено нарушением нервной регуляции его деятельности);
  • избыточный тип - вызван функциональной недостаточностью внутреннего и наружного сфинктеров мочевого пузыря;
  • функциональный тип - при отсутствии привычных условий для мочеиспускания или при физических, психических нарушениях у пациента.

Уменьшение сократительной способности внутреннего и наружного сфинктеров мочевого пузыря, продольной мускулатуры задней уретры, обеднение сосудами венозного сплетения пузыря ослабляют функцию замыкательного аппарата мочевого пузыря, а изменения пузырно-уретрального угла (из-за нарушения связочного аппарата уретры) облегчает выделение мочи из пузыря и также способствует развитию недержания.

Возрастные изменения эндокринной системы

При старении изменяется продукция гормонов, связывание гормонов с белками, рецепция клетками-мишенями.

В гипоталамусе происходит накопление в ядерных клетках липофусцина, ослабевает нейросекреторная реакция на рефлекторные (кожно-болевые) или нервные афферентные раздражения и усиливается реакция на гуморальные раздражители (например, адреналин). В гипофизе увеличивается продукция «тройных» гормонов передней доли - тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ), адренокортикотропного (АКТГ) и других. В целом, возрастные изменения в различных звеньях гипоталамо-гипофизарной системы носят неравномерный характер.

Процесс старения в вилочковой железе начинается в период полового созревания, и к пожилому возрасту почти полностью исчезает ее корковое вещество, что приводит к значительному сокращению возможностей иммунной системы.

В щитовидной железе увеличивается соединительно-тканная строма, уменьшается число фолликулов и фиксация щитовидной железой йода, что приводит к снижению в крови уровня тироксина и трийодтиронина (до 25-40% после 60 лет) - развиваются признаки гипотиреоза.

В надпочечниках после 30 лет происходит структурная перестройка коры, увеличиваются пучковая (глюкокортикоиды) и сетчатая (продуцирует половые гормоны) зоны, в 50-70 лет кора надпочечников представлена преимущественно пучковой зоной, при этом снижается общая продукция гормонов надпочечников, их адаптационные резервы.

Ухудшается кровоснабжение поджелудочной железы, уменьшается число клеток островков Лангерганса и биологическая активность вырабатываемого в них инсулина. При старении повышается уровень сахара в крови.

Возрастные изменения в половых железах

С 18 до 80 лет в семенниках уменьшается активность сперматогенеза; в плазме крови постепенно снижается содержание тестостерона и увеличивается уровень тестикулярных эстрогенов. Масса яичек уменьшается, однако либидо и половая потенция может отмечаться у мужчин до 80-90 лет. В предстательной железе соединительно-тканные и мышечные элементы преобладают над секреторными, возрастает масса и склонность к гипертрофии. В яичниках происходит атрофия фолликулов, они сморщиваются, постепенно превращаясь в плотные фиброзные пластинки (начиная с 30 лет снижается секреция эстрогенов, а после 50 лет - возрастает секреция гонадотропинов).

Возрастные изменения кожи

Возрастные изменения кожи начинается после 20 лет, нарастает после 40 лет, становится выраженным к 60-75 годам и особенно проявляется в 75-80 лет:

• характерно образование морщин, борозд, складок (начиная с открытых частей тела - лица, шеи, рук);
• поседение волос, облысение, усиленное разрастание волос в области бровей, наружного слухового прохода;
• в эпидермисе уменьшается ростковый и увеличивается роговой слой;
• коллагеновые волокна становятся грубее, местами гомогенизируются;
• эластические фибриллы утолщаются, укорачиваются, нарастает их лизис;
• сглаживаются соединительно-тканные сосочки, уменьшается подкожно-жировой слой, появляются пигментные пятна;
• сквозь истонченную, в целом, кожу просвечивают кровеносные сосуды;
• уменьшается количество сальных и потовых желез,
• кожа становится сухой;
• существенно суживается просвет сосудов дермы, их стенки склерозируются;
• в целом кожа истончается, существенно нарушаются ее защитные свойства;
• повышается порог тактильной чувствительности.

Возрастные изменения системы кроветворения

Возрастные изменения красного костного мозга:

• костномозговое пространство постепенно заполняется жировой тканью;
• снижается активность эритропоэтической (кроветворной) ткани, но сохраняется созревание эритроцитов;
• созревание гранулоцитов существенно не изменяется (незначительно снижается нейтрофилоцитопоэз);
• имеет место лимфоидная гиперплазия;
• уменьшается число мегакариоцитов, но они функционируют более длительно и экономно.

Возрастные изменения вилочковой железы (тимуса):

• начиная с 16-20 лет тимус подвергается обратному развитию, что сопровождается уменьшением числа лимфоцитов, особенно в корковом веществе долек, появлением липидных включений в соединительнотканных клетках и разрастанием жировой ткани;
• значительно атрофируется корковое вещество;
• нередко нарушается гематотимусный барьер.

Возрастные изменения селезенки:

• утолщаются ретикулярные волокна, формируются коллагеновые волокна;
• постепенно атрофируется красная и белая пульпа, ослабевает пролиферация Т-лимфоцитов;
• количество лимфоидных узелков и размеры их герминативных центров уменьшаются;
• больше накапливается железосодержащего фермента, отражающего гибель эритроцитов.

Возрастные изменения лимфатических узлов:

• утолщение соединительнотканной капсулы и трабекул, атрофия миоцитов и снижение моторной функции лимфатического узла;
• признаки жировой дистрофии поверхностных лимфатических узлов, приводящие к затруднению лимфотока;
• в корковом веществе уменьшается количество лимфобластов, повышается число макрофагов, тучных клеток и эозинофилов;
• стабилизация процессов старения в лимфатических узлах наступает в возрасте 60-75 лет.

Возрастные изменения крови:

• увеличивается продолжительность жизни эритроцитов до 154 суток;
• незначительно уменьшается число эритроцитов у долгожителей;
• постепенно уменьшается площадь эритроцитов и снижается уровень ферментов и гемоглобина в цитоплазме этих клеток;
• падает число лейкоцитов и их активность;
• у лиц старше 70 лет уменьшается число тромбоцитов и ускоряется их инволюция;
• в плазме крови увеличивается содержание фибриногена, у-глобулина и уменьшается уровень альбуминов;
• изменяются реологические свойства крови, СОЭ повышена до 40 мм в час.

Эндокринная система-это система желез внутренней секреций со своей сложной регуляцией, иерархией, комплексом взаимосвязей между органами. Эндокринная система организма в целом поддерживает постоянство во внутренней среде, необходимое для нормального протекания физиологических процессов. Помимо этого, эндокринная система совместно с нервной и иммунной системами обеспечивают репродуктивную функцию, рост и развитие организма, образование, утилизацию и сохранение (“про запас” в виде гликогена или жировой клетчатки) энергии. Роль сигналов в этой системе выполняют гормоны.
Гормоны - биологические активные вещества, обладающие строго специфическим и избирательным действием, способные изменять уровень жизнедеятельности организма. Все гормоны делятся на:
- Стероидные гормоны - производятся из холестерина в коре надпочечников, в половых железах.
- Полипептидные гормоны - белковые гормоны (инсулин, пролактин, АКТГ и др.)
- Гормоны производные аминокислот - адреналин, норадреналин, дофамин и др.
- Гормоны производные жирных кислот - простогландины.

По физиологическому действию гормоны подразделяются на:
- Пусковые (гормоны гипофиза, эпифиза, гипоталамуса). Воздействуют на другие железы внутренней секреции.
- Исполнители - воздействуют на отдельные процессы в тканях и органах.

Физиологическое действие гормонов направлено на:
1) обеспечение гуморальной , т.е. осуществляемой через кровь, регуляции биологических процессов;
2) поддержание целостности и постоянства внутренней среды, гармоничного взаимодействия между клеточными компонентами тела;
3) регуляцию процессов роста, созревания и репродукции.
Орган реагирующий на данный гормон является органом-мишенью (эффектор). Клетки этого органа снабжены рецепторами.

Гормоны регулируют активность всех клеток организма. Они влияют на остроту мышления и физическую подвижность, телосложение и рост, определяют рост волос, тональность голоса, половое влечение и поведение. Благодаря эндокринной системе человек может приспосабливаться к сильным температурным колебаниям, излишку или недостатку пищи, к физическим и эмоциональным стрессам. Изучение физиологического действия эндокринных желез позволило раскрыть секреты половой функции и чудо рождения детей, а также ответить на
вопрос, почему одни люди высокого роста, а другие низкого, одни полные, другие худые, одни медлительные, другие проворные, одни сильные, другие слабые.
В нормальном состоянии существует гармоничный баланс между активностью эндокринных желез, состоянием нервной системы и ответом тканей-мишеней (тканей, на которые направлено воздействие). Любое нарушение в каждом из этих звеньев быстро приводит к отклонениям от нормы. Избыточная или недостаточная продукция гормонов служит причиной различных заболеваний, сопровождающихся глубокими химическими изменениями в организме.
Изучением роли гормонов в жизнедеятельности организма и нормальной и патологической физиологией желез внутренней секреции занимается эндокринология .

Старение и эндокринная система

Процесс старения сопровождается многочисленными нарушениями функций эндокринной системы. Часто трудно определить, что является причиной этих нарушений – собственно старость или болезни, ее сопровождающие.

У старых животных концентрации большинства гормонов снижены. Еще более разница между молодым и старым организмами заметна при сравнении реакций эндокринных желез на внешнее воздействие. Так, гипофиз старых крыс отвечает на действие релизинг-факторов гипоталамуса (либеринов) секрецией меньшего количества тропных гормонов. Искусственно восполняя недостающие в гипофизе старых крыс вещества, можно задержать или обратить вспять ослабление репродуктивной функции, развитие опухолей и инволюцию вилочковой железы (тимуса).

Еще одна причина ослабления эндокринной регуляции – возрастные изменения структуры гормонов и, соответственно, их активности. Так, по мере старения меняется молекулярная масса и снижается активность тиреотропина (ТТГ). Искусственным введением кальция в клетку в некоторых случаях удается предотвратить снижение ее ответа на гормоны. Возможно, это подсказывает новую стратегию терапии. Происходят изменения и в связывании кальция в клетке.

В старости усиливается образование катехоламинов в симпатической части вегетативной нервной системы. С другой стороны, ослабляются эффекты, передаваемые воздействием катехоламинов на адренорецепторы. Все это суживает диапазон возможных ответов на экстремальные воздействия внешней среды. Возможно, дополнительные количества катехоламинов нужны для лучшей утилизации нутриентов: действуя на адипоциты, катехоламины усиливают липолиз. Через адренорецепторы печени они активируют и гликогенолиз.

В старости происходят изменения в регуляции обмена глюкозы. Количество Р-клеток в поджелудочной железе уменьшается. В ответ на рост концентрации глюкозы они высвобождают в кровь меньшее количество инсулина. Обратная связь, подавляющая выброс глюкозы печенью (при повышении ее концентрации в крови), действует медленнее. Активность инсулина падает, соответственно, нарушается поглощение глюкозы мышцами. Результатом этих изменений является снижение толерантности к глюкозе, а иногда и развитие сахарного диабета.
Связь старения и эндокринной системы описывается элевационной теорией Дильмана.

Элевационная теория Дильмана

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Некоторые геронтологи, в том числе и Дильман, полагают, что многие изменения, появляющиеся в организме по мере старения человека, обусловлены постепенной утратой организмом способности сохранять гомеостаз посредством гормонального контроля и мозговой регуляции. Многие симптомы старения, судя по всему, объясняются потерей контроля за образованием гормонов, в результате чего их вырабатывается либо слишком много, либо слишком мало и регулирование жизненных процессов разбалансировывается. Климакс, например, обусловлен потерей гормона эстрогена, производимого яичниками. Это приводит к снижению способности к деторождению и уменьшению влагалищных выделений, (что может нарушать половое общение), снижению тонуса мышц, источение и сухости кожи. В климактерический период возрастает количество холестерина и крови, а это значит, что после прекращения менструаций женщины подвергаются наравне с мужчинами опасности заболеваний сердца, которые связаны с тем, что отложения холестерина блокируют кровоснабжение сердца. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:

Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма.
Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения , то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.

К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд "Большие биологические часы" .

Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана- нейроэндокринная теория. Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.

Эпифиз и механизмы старения

Сейчас в научном мире стало крылатым выражение "Эпифиз- это солнечные часы организма". Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина, и снижением уровня его секреции (Touitou, 2001 ; Reiter et al., 2002).
У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1.5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет (Gubin, 2001). Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко, и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси.
Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и для продолжительности его жизни. Установлено, что с возрастом нейронная активность супрахиазматического ядра снижается, при этом при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее (Watanabe et al, 1995). Старые животные резистентны к действию клоргилина, стимулирующего биосинтез мелатонина в условиях круглосуточного освещения; таким же эффектом обладает разрушение супрахиазматического ядра гипоталамуса (Oxenkrug, Requintina, 1998). В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных (Pittendrigh, Minis, 1972 ; Pittendrigh, Daan, 1974).
M. W. Hurd и М. R. Ralph (1998) исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках Mesocricetus auratus с мутацией ритмоводителя tau . Авторы получили 3 группы хомячков; имеющих дикий тип (+/+), гомозигот tau-/tau- и гетерозигот tau-/+, а затем их гибриды. Предварительные трехлетние наблюдения показали, что гетерозиготы tau-/+ имели на 20 % меньшую продолжительности жизни, чем гомозиготы. Продолжительность жизни мутантных гетерозигот tau-/+, содержавшихся при режиме 14 часов - свет, 10 часов - темнота, была почти на 7 месяцев короче, чем в группах гомозигот +/+ или tau-/tau- (p < 0.05), однако средняя продолжительность жизни обеих гомозиготных групп была практически одинаковой. При круглосуточном содержании хомячков в условиях постоянного слабого освещения (20- 40 люкс) с 10-недельного возраста средняя продолжительность жизни гетерозигот и гомозигот была одинаковой и колебалась от 15 до 18 месяцев. Для изучения причин влияния циркадного ритма на продолжительность жизни авторы имплантировали в головной мозг старых хомячков супрахиазматические ядра от плодов хомячков различного генотипа. Было установлено, что хомячки с прижившимися имплантатами жили в среднем на 4 месяца дольше, чем интактные или ложнооперированные контрольные животные. Авторы полагают, что результаты их экспериментов свидетельствуют о том, что нарушения циркадного ритма сокращают продолжительность жизни животных, тогда как их восстановление с помощью имплантации фетального супрахиазматического ядра (спонтанного осциллятора) увеличивает ее почти на 20%. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Интересно, что разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных (DeCoursey et al., 2000).

Мелатонин и старение

Мелатонин- "гормон ночи",гормон эпифиза, регулирующий циркадные ритмы. Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других тропных гормонов передней доли гипофиза - кортикотропина, тиротропина, соматотропина.
Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости - избыток света тормозит его образование, а снижение освещённости повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70 % суточной продукции мелатонина.

Впервые способность мелатонина увеличивать продолжительность жизни мышей была установлена W. Pierpaoli и G. J. M. Maestroni (Pierpaoli, Maestroni, 1987). В ноябре 1985 г. авторы начали ежедневные введения мелатонина с питьевой водой {10 мг/л) 10 самцам мышей линии C57BL/6J. 10 контрольных животных получали 0.01 %-ный раствор этанола, служивший растворителем для мелатонина. В начале опыта возраст мышей составлял 575 дней (около 19 месяцев), и все они были вполне здоровы. Мелатонин животные получали с 18.00 до 8.30 ч. Через 5 месяцев после начала опыта контрольные животные стали терять в весе, были малоактивны, облысели. Введение мелатонина предохраняло животных от возрастной потери веса и он сохранялся на уровне 18-месячных. Средняя продолжительность жизни мышей под влиянием мелатонина увеличилась на 20%, составив 931 ±80 дней против 752±81 в контрольной группе. По расчетам авторов различие достоверно (р 0.05).
В 1991 г. W. Pierpaoli и соавт. (1991) представили результаты трех серий опытов с хроническим введением мелатонина мышам различных линий. Во всех опытах мелатонин вводили только в ночное время с питьевой водой {10 мг/л). 15 самкам мышей линии СЗН/Не мелатонин начинали вводить с 12-месячного возраста. В контрольной группе было 14 мышей. Мелатонин не только не увеличил продолжительность жизни этих, мышей, но привел к увеличению частоты развития новообразований, преимущественно поражавших органы репродуктивной системы (лимфо - или ретикулосаркомы , карциномы яичников). Данные о средней продолжительности жизни и частоте новообразований в контрольной и подопытной группах не были приведены. Следует отметить, что самок мышей линии СЗН/Не характеризует высокая частота развития спонтанных опухолей молочной железы (Storer, 1966), однако авторы не сообщают каких-либо сведений об их обнаружении в контрольной или подопытной группах. Мыши, получавшие мелатонин, жили в среднем на 2 месяца меньше контрольных.
Во 2-й серии опытов мелатонин вводили в дневное или ночное время мышам-самкам линии NZB (New Zealand Black), характеризующихся высокой частотой развития аутоиммунной гемолитической анемии, нефросклероза и системных или локализованных ретикулоклеточных опухолей типа А или В. В каждой группе было по 10 животных, и мелатонин начинали вводить с четырехмесячного возраста. Введение мелатонина днем не оказывало влияния на выживаемость мышей, и все они погибли к 20-месячному возрасту (в контроле - к 19-му месяцу жизни). При введении мелатонина в ночные часы в возрасте 20 месяцев были живы 4 из 10 мышей этой группы, а до 22-месячного возраста дожили 2 мыши. Последняя мышь прожила 2 месяца, то есть на 4 месяца больше максимальной продолжительности жизни в контрольной группе. Авторы не наблюдали каких-либо различий в причинах смерти в контрольной и подопытных группах.
3-я серия опытов была повторением опыта с мышами-самцами линии C57BL/6. На этот раз в контрольной группе было 20, а в подопытной - 15 мышей в возрасте 19 месяцев. Средняя продолжительность жизни в контроле составила 743 ± 84 дня, а в группе, получавшей мелатонин, - 871 ±118 дней (р0.05 при расчете с использованием критерия t Стьюдента). Введение мелатонина не сказывалось существенно на весе тела мышей в ту или иную сторону при сравнении с контролем.
Позднее W. Pierpaoli и W. Regelson (1994) обобщили старые данные и представили результаты новых экспериментов по изучению влияния мелатонина на продолжительность жизни мышей разных линий. Мелатонин вводили с питьевой водой (10 мг/л) в ночные часы (с 18.00 до 8.30 ч.). Самкам мышей BALB/c гормон начинали вводить с 15-месячного возраста. Средняя продолжительность жизни 26 контрольных животных составила 715 дней, тогда как получавшие мелатонин 12 мышей жили в среднем 843 дня, то есть на 18 % дольше. Медиана составила соответственно 24.8 месяца в контроле и 28.1 месяца в подопытной группе, а максимальная продолжительность жизни - 27.2 и 29.4 месяца соответственно. Авторы не наблюдали каких-либо различий в весе тела между мышами обеих групп. В другом опыте мелатонин вводили также с питьевой водой в ночные часы в дозе 10 мг/л самцам мышей BALB/c начиная с 18-месячного возраста и убивали группами через 4, 7 и 8 месяцев после начала воздействия. Через 8 месяцев наблюдения вес тимуса, надпочечников и тестикул мышей, получавших мелатонин, существенно отличался от одновозрастного контроля. Аналогичным образом улучшались такие показатели, как число лимфоцитов в периферической крови, уровень цинка, тестостерона и тиреоидных гормонов. Авторы полагают, что циклическое введение мелатонина оказывает положительное влияние на мышей, поддерживая в них более молодое состояние эндокринных и тимико-лимфоидных органов. Следует отметить, что число старых мышей в группах было крайне невелико (5-6), а контрольная группа 3-месячных мышей включала только 3 животных.
S. P. Lenz и соавт. (1995) вводили мелатонин самкам мышей NZB/W в инъекциях в разовой дозе 100 мкг на мышь (2-3.5 мг/кг) ежедневно в утренние часы (между 08.00 и 10.00 ч) или вечером (между 17.00 и 19.00 ч) начиная с восьмимесячного возраста и в течение 9 месяцев. В каждой группе было по 15 животных. Было установлено, что введение мелатонина в утренние часы существенно (р<0.001) увеличивает выживаемость мышей, тогда как вечерние инъекции таким эффектом не обладали. Так, если до 34-недельного возраста дожило только 20 % контрольных мышей, в "утренней" группе были живы 65% животных, причем 30% дожили до конца периода наблюдения (44 недели). В "вечерней" группе до 34-недельного возраста дожило практически столько же (60%) мышей, однако 37-недельный возраст пережили лишь 20% животных. Авторы отметили замедление возрастного нарастания протеинурии у мышей, которым мелатонин вводили в утренние часы. К сожалению, наблюдение за животными было прекращено до естественной гибели животных во всех группах. Число мышей в группах было весьма невелико, полная аутопсия животных не производилась.
Е. Mocchegiani и соавт. (1998) вводили мелатонин с питьевой водой (10 г/л) в ночные часы 50 самцам мышей линии Balb/c начиная с 18-месячного возраста. 50 мышей другой группы получали воду с добавлением сульфата цинка (22 мг/л) и 50 служили интактным контролем. За мышами наблюдали до естественной гибели, их регулярно взвешивали и определяли потребление корма. Применение мелатонина и цинка существенно сдвигало вправо кривые выживаемости животных и увеличивало на 2 и 3 месяца соответственно максимальную продолжительность жизни животных по сравнению с интактным контролем. Ни мелатонин, ни цинк не влияли на потребление корма и динамику веса тела животных.
A. Conti и G. J. M. Maestroni (1998) изучали влияние мелатонина на продолжительность жизни самок мышей линии NOD (non-obese diabetic), характеризующихся высокой частотой развития инсулинзависимого диабета. Одной из групп мышей (n = 25) была произведена эпифизэктомия сразу после рождения, 2-я группа (n = 30) получала мелатонин подкожно в дозе 4 мг/кг в 16.30 ч 5 раз в неделю начиная с возраста 4 недели и до 38-й недели жизни. Мышам 3-й группы по такой же схеме вводили подкожно бычью сыворотку (PBS), и они служили контролем к группе 2. Мышам 4-й группы (n = 17) мелатонин вводили с питьевой водой (10 мг/л) в ночные часы 5 раз в неделю с 4-й по 38-ю неделю жизни; 5-ю группу составили 29 интактных животных. Эпифизэктомированные мыши начали погибать уже в возрасте 19 недель, аутоиммунный диабет у них быстро прогрессировал, и к 32-й неделе жизни 92 % всех животных этой группы погибли. В контроле мыши начали погибать с 18-й недели жизни, однако наклон кривой выживаемости был существенно меньшим и к 50-й неделе жизни вымерло 65.5 % контрольных животных. При хроническом подкожном введении мелатонина в течение 33 недель существенно замедлялась скорость развития болезни и снижалась смертность. До возраста 50 недель не дожило только 10% мышей, которым подкожно вводили мелатонин. Интересно, что инъекции бычьей сыворотки также замедляли развитие диабета, однако до возраста 50 недель дожило лишь 32 % мышей этой группы. Эффект введения мелатонина с питьевой водой был менее выражен, чем при его подкожном введении: до конца срока наблюдения дожило 58.8 % мышей этой группы против 34.5 % в контроле (р<0.0019). Таким образом, если эпифизэктомия ускоряла развитие диабета и укорачивала продолжительность жизни мышей линии NOD, то введение мелатонина замедляло развитие заболевания и увеличивало продолжительность жизни животных (Conti, Maestroni, 1998).
В другом большом исследовании мелатонин с кормом (11 ррm или 68 мкг/кг веса тела в день) давали самцам мышей линии C57BL/6 начиная с 18-месячного возраста (Lipman et al., 1998). Динамика веса тела и потребления корма под влиянием мелатонина существенно не отличалась от таковой у контрольных животных. Не наблюдалось также никаких различий в смертности в группе контрольных мышей и мышей, получавших с кормом мелатонин. Так, 50 %-ная смертность в контроле наступала в возрасте 26.5 месяцев, а при введении мелатонина - в 26.7 месяца. Кривые смертности, а также данные о максимальной продолжительности жизни животных в разных группах в работе не представлены. Более того, их убивали в возрасте 24 месяцев (когорта 1) либо в возрасте, когда умирала половина всех животных в группе (возраст 50%-ной смертности), то есть через 6 или 8.5 месяца после начала опыта {когорта 2). Последнюю, 3-ю когорту составили мыши, которые пали ранее двухлетнего возраста или до достижения возраста 50%-ной смертности. В первой когорте было по 20 контрольных и получавших мелатонин мышей, во второй соответственно 7 и 13 мышей, а в третьей соответственно 38 и 30 животных. В этих трех когортах раздельно оценивалась частота развившихся патологических процессов. Авторы не обнаружили каких-либо различий в общей частоте патологических процессов между мышами контрольной группы и получавшими мелатонин. Однако такой вывод, на наш взгляд, не вполне корректен и опровергается данными, представленными в статье. Так, авторы объединили под одной рубрикой все патологические процессы, включая дегенеративно-атрофические, лимфопролиферативные, и новообразования. Вместе с тем если частота лимфом среди мышей контрольной группы и группы, получавшей мелатонин (3-я когорта), была одинаковой (21.1 и 23.3 % соответственно), то среди доживших до срока 50 %-ной смертности она составила 28.6 и 77.9 % соответственно. Вызывает крайнее удивление отсутствие какого-либо упоминания о лимфомах у мышей в 1-й когорте, то есть умерщвленных в возрасте 24 месяца, что лишь на 2.5-3 месяца меньше, чем в когорте 2, притом что у павших до этого срока лимфомы выявлялись в 21-23% случаев. В статье полностью отсутствуют сведения о новообразованиях других локализаций у мышей различных групп. Приходится констатировать, что работа Lipman и соавт. (1998) содержит ряд серьезных методических ошибок, которые ставят под сомнение результаты всей работы и ее выводы.
В опытах Анисимова (Anisimov et al., 2001) 50 подопытным самкам мышей линии СВА начиная с шестимесячного возраста курсами (5 дней подряд раз в месяц) вводили с питьевой водой мелатонин (20 мг/л). 50 интактных самок служили контролем. За животными наблюдали до их естественной гибели. Ежемесячно мышей взвешивали, определяли количество потребленного корма. Каждые три месяца исследовали эстральную функцию, мышечную силу, утомляемость, двигательную активность мышей, а также измеряли температуру тела. Всех животных вскрывали. Обнаруженные опухоли исследовали гистологически. Было установлено, что длительное введение мелатонина самкам мышей СВА замедляло у них возрастные изменения эстральной функции и не оказывало сколько-нибудь неблагоприятного влияния на их физическую активность. В ходе эксперимента было установлено, что у мышей контрольной группы температура тела не падала, а на 9-м месяце опыта была достоверно выше по сравнению с 6-м месяцем. У мышей, получавших мелатонин, напротив, температура тела в ходе всего эксперимента достоверно снижалась (р< 0.001). Сходная тенденция отмечена также при измерении средней температуры отдельных фаз эстрального цикла. Однако различий между значениями температуры отдельных фаз цикла практически не было. Только у мышей подопытной группы на 3-м месяце опыта температура во время эструса была достоверно выше, чем во время метаэструса и проэструса (р < 0.05).
По данным о влиянии мелатонина на продолжительность жизни мышей можно видеть, что динамика выживаемости не различалась в обеих группах до возраста 22 месяца, после чего наблюдалось отчетливое уменьшение смертности под влиянием мелатонина. Если к двухлетнему возрасту не осталось в живых ни одной контрольной мыши, то мышей, получавших мелатонин, было 9. Таким образом, кривая выживаемости мышей, получавших мелатонин, была смещена вправо по сравнению с кривой выживаемости контрольных мышей. Средняя продолжительность жизни мышей в обеих группах достоверно не различалась, тогда как максимальная продолжительность жизни под воздействием мелатонина увеличилась почти на 2.5 месяца.
Таким образом, применение мелатонина оказало определенное усиливающее спонтанный канцерогенез действие у самок мышей СВА. Число мышей со злокачественными опухолями в подопытной группе было достоверно (на 20 %) больше, чем в контрольной. Под влиянием мелатонина отмечено появление 4 лейкозов и 5 аденокарцином легких (р<0.01), отсутствовавших в контрольной группе. Показано наличие опухолей матки в подопытной группе мышей. Однако под влиянием мелатонина у мышей реже развивались аденомы легких (в 2.5 раза, р<0.001). Не наблюдалось существенного влияния мелатонина на развитие новообразований какой-либо иной локализации.
В той же статье Анисимовым была предложена схема старение-антистарение, определенная роль в которой отводится и мелатонину:


В опытах, на самках линии SHR мелатонин вводили также с питьевой водой в ночные часы в двух дозах (2 и 20 мг/л), 5 последовательных дней ежемесячно, начиная с возраста 3-го месяца (Anisimov et al., 2003). Применение мелатонина сопровождалось замедлением возрастного выключения эстральной функции, небольшим снижением веса тела (в малой дозе) и увеличением средней продолжительности жизни последних 10 % мышей. Мелатонин в дозе 2 мг/л существенно тормозил развитие опухолей у мышей этой линии (в 1.9 раза но сравнению с интактным контролем). При этом наиболее выраженный эффект проявился в отношении аденокарцином молочной железы, частота которых снизилась в 4.3 раза.
Таким образом, сведения о влиянии мелатонина на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей различных линий довольно противоречивы.
Если не принимать во внимание опыты В. И. Романенко, в которых мелатонин вводили в очень большой дозе, то оказывается, что при введении мышам разных линий и вне зависимости от времени начала применения мелатонин увеличивал среднюю продолжительность жизни в 12 экспериментах из 20 и в 8 не оказал никакого эффекта. При разделении животных по полу оказалось, что мелатонин проявил геропротекторный эффект в 4 из 5 опытов, выполненных на самцах, тогда как у самок лишь в 8 опытах из 15 был получен положительный результат. В 8 из 14 опытов, в которых мелатонин начинали вводить в сравнительно молодом возрасте (до 6 месяцев), результат был позитивным и в 6 - эффект отсутствовал. Следует отметить, что большинство из описанных экспериментов было выполнено на небольшом числе животных, что, безусловно, снижает надежность полученных в таких опытах результатов. Следует отметить, что в 4 сериях опытов, в которых было достаточное количество животных (50 в каждой группе), три дали положительный результат, то есть мелатонин оказал геропротекторный эффект.

Безусловно, опыты по изучению роли мелатонина в процессе старения будут продолжены.

Инсулин- гормон, регулирующий обмен веществ. В последние годы на первое место по смертности вышли сердечно-сосудистые заболевания. И они напрямую связаны с дисбалансом инсулина. Развивается , поэтично названный учеными "квадригой смерти". Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия (повышенное содержание инсулина в крови). Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию сахарного диабета 2-го типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований.

До настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении, не все составляющие метаболического синдрома можно четко связать и объяснить инсулинорезистентностью. Современное представление о причинах синдрома представлено схемой:

Инсулинорезистентность это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие инсулинорезистентности, показало ее полигенный характер. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани).

Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических расстройств играет жировая ткань абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.
Гормональные нарушения, сопутствующие висцерально-абдоминальному ожирению:
- повышение кортизола
- повышение тестостерона и андростендиона у женщин
- снижение прогестерона
- снижение тестостерона у мужчин
- снижение соматотропного гормона
- повышение инсулина
- повышение норадреналина
Гормональные нарушения в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, а также непосредственно или опосредованно развитию инсулинорезистентности и метаболических нарушений.
Сложный каскад реакций приводит к возникновению и развитию возраст-ассоциированных заболеваний и смерти.

В статье японских ученых из Keio University School of Medicine "Метаболический синдром, IGF-1 и действие инсулина" подробно обсуждаются все эти вопросы.

Инсулиновый парадокс

Одна из групп возраст-ассоциированных заболеваний- различные нейродегенеративные заболевания имеют разное время манифестации, в их развитие вовлечены различные белки. Семейные формы заболеваний манифестируют в пятой декаде жизни, спорадические случаи-после 70 лет. Еще недавно связь между процессом старения и агрегацией токсических белков (общим признаком нейродегенеративных заболеваний) была неясной. Сигнальный путь инсулина и инсулино-подобного фактора роста 1(insulin-like growth factor 1 (IGF1)) регулирует продолжительность жизни, метаболизм и сопротивляемость стрессу и связан с нейродегенеративными заболеваниями и процессом старения. Потеря этого пути приводит к диабету, но может привести к увеличению продолжительности жизни и снижение агрегации токсических протеинов. В недавней статье Cohen E и Dillin A из The Salk Institute for Biological Studies "Инсулиновый парадокс: старение, токсичность белков и нейродегенеративные заболевания" авторы рассуждают об этом парадоксе и терапевтическом потенциале влияния на этот сигнальный путь для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Возраст и гормон-ассоциированный рак

Как известно, с возрастом увеличивается частота онкологических заболеваний. Возраст-ассоциированными считаются гормон-ассоциированные типы опухолей- рак простаты, рак молочной железы, аденокарцинома матки, рак яичника, рак поджелудочной железы и рак щитовидной железы. Рассмотрим самое распространенное онкологическое заболевание взрослых -рак молочной железы. у женщин рак молочной железы встречается по крайней мере в 100 раз чаще, чем у мужчин, давно заставил исследователей признать, что оценка состояния репродуктивной системы - один из важных подходов к изучению патогенеза данной опухоли. Это, в частности, находит свое отражение в том, что среди факторов риска рака молочной железы, значение которых подтверждено многократными и мультицентровыми эпидемиологическими исследованиями, наряду с наличием того же заболевания у кровных родственников и предшествовавшими биопсиями по поводу доброкачественных процессов в железе представлены раннее наступление менархе, поздняя менопауза и поздние первые роды. (На этом основании выстроен ряд моделей предсказания в цифровом выражении индивидуального риска развития заболевания у "носительниц" перечисленных стигмат, - Gail et al., 1989 .) Однако необходимо подчеркнуть, что если сочетание ранней первой менструации и поздней менопаузы есть, в частности, отражение более продолжительного репродуктивного периода (и соответственно более длительной гормональной стимуляции молочной железы), то поздние первые роды, как правило, расцениваются с иных позиций - отсроченного завершения полноценного функционального созревания органа. В этом отношении подчеркивается, что дифференцировка клеточных элементов молочной железы, начинаясь с юности, достигает своего пика после первых родов и лактации с последующим регрессом в период менопаузы. Важной характеристикой этих изменений является соотношение примитивных протоков, классифицируемых как лобулы 1 и 2, и дифференцированных железистых структур (лобул 3 и 4), составляющих в совокупности, т. н. терминальные протоково-дольковые единицы. Считается, что более высокий уровень пролиферации в лобулах 1 и 2 есть результат их более высокой чувствительности к гормональной стимуляции, и, как следствие, в этих лобулах чаще, чем в лобулах 3 и 4, находят признаки атипии или карциномы in situ (Russo, Russo, 1997). В этих примерах можно видеть пересечение нескольких "векторов", в частности, каким должно быть состояние ткани- мишени, какие гормоны способны оказывать на нее пробластомогенное действие и в каком возрасте они действуют в этом отношении наиболее эффективно (т.е. способствуют перерождению клеток). Применительно к последнему вопросу значительное внимание в настоящее время уделяется перинатальному и особенно внутриутробному периоду жизни. Предполагают, что в этот момент "отбираются" своеобразные стволовые клетки, наименее резистентные к неблагоприятным гормональным воздействиям in utero и способные в дальнейшем, подвергаясь гормональной стимуляции уже во взрослой жизни, приобретать черты истинных опухолевых клеток (Adami et al., 1995). При этом маркерами пре-/перинатальной предиспозиции к развитию рака молочной железы являются рождение с крупной массой, желтуха новорожденных, отсутствие токсикозов беременности и т.д., а их истинными эквивалентами, возможно, имеющими значение в патогенезе заболевания, - избыточная внутриутробная продукция эстрогенов и ростовых факторов типа ИФР-1 (Michels et al., 1996 ; Берштейн, 1997 ; Ekbom et al., 1997). Влияние этих гормонов и гормоноподобных факторов может носить более быстрый или, наоборот, отсроченный характер, создавая условия для возникновения различных патогенетических вариантов рака молочной железы и подтверждая значение возрастного (временного) фактора при этом заболевании (Семиглазов, 1980 , Семиглазов, 1997 ; Дильман, 1987). Клиническим отражением данной ситуации является в первую очередь существование пре- и постменопаузальной формы рака молочной железы и двух более или менее четких возрастных пиков заболеваемости, разнесенных примерно десятилетием во времени. Пре- и постменопаузальный варианты болезни различаются не только целым рядом клинических особенностей, но и частотой выявления некоторых эпидемиологических факторов риска, и спектром гормонально-метаболических нарушений. Характерный пример - роль избыточной массы тела и отличия в его составе (в соотношении "жир/тощая масса") при одной и той же массе тела: большая масса и увеличение доли жира в теле повышают риск развития постменопаузального рака молочной железы и, напротив, "защищают" от возникновения его пременопаузального варианта (Берштейн, 1997). Ожирению свойственны отклонения в различных эндокринных гомеостатах, и соответственно инсулинорезистентность является одним из тех параметров, который наряду с нарушениями в продукции стероидов в настоящее время расценивается как один из ведущих факторов предиспозиции к развитию рака молочной железы (Bruning et al., 1992 ; Гамаюнова и др., 1987). Отличия в этом отношении между инсулином и ИФР-1 состоят в том, что, по проспективным наблюдениям, избыток ИФР-1 в циркуляции предрасполагает к возникновению пременопаузального варианта рака молочной железы (Hankinson et al., 1998), в то время как гиперинсулинемия и инсулинорезистентность повышают риск развития и той и другой формы заболевания (Bruning et al., 1992). Аналогично двум последним факторам действует и ускоренный рост тела в длину в пубертатный период (Berkey et al., 1999).

Переходя вновь к стероидам, необходимо отметить, что повышенный риск возникновения рака молочной железы определяется не только эстрогенами и их избыточной стимуляцией ткани-мишени. По некоторым данным, прирост в заболеваемости раком молочной железы у женщин, получавших в менопаузе комбинацию эстрогенов и прогестинов, практически такой же, как у женщин, лечившихся только эстрогенами, или даже выше, чем у последних (Schairer et al., 2000); это соответствует представлению о том, что прогестерон оказывает митогенное влияние на эпителий молочной железы (Pike, 1987 ; Henderson et al., 1997). Связь андрогенов с той же проблемой проявляется в двух основных отношениях: риску развития рака молочной железы в соответствии с некоторыми, но не всеми, имеющимися проспективными исследованиями способствует, с одной стороны, снижение продукции надпочечниковых андрогенов, в частности дегидроэпиандростерон-сульфата (что совпадает с прежними выводами о значимости т. н. дискриминанты Бальбрука, - Bulbrook et al., 1971 , а с другой - избыток преимущественно гонадных андрогенов типа тестостерона (Cauley et al., 1999). Не исключено, что отмеченная, хотя и непостоянная, разнонаправленность изменений может быть обусловлена различным влиянием инсулина на продукцию андрогенов в гонадах и коре надпочечников, что, в свою очередь, является дополнительным свидетельством сочетанного вовлечения стероидных и пептидных гормонов в анализируемый процесс. Еще одно подтверждение тому - недавно представленные результаты проспективных наблюдений, в которых прослеживается прямо пропорциональная зависимость между уровнем пролактина в плазме и последующим развитием рака молочной железы (Hankinson et al., 1999).
В недавней статье Светланы Украинцевой и соавт. из Center for Population Health and Aging 5) Гормональные аспекты возраст-ассоцированных заболеваний и мн.др.